Hvala, ker ste obiskali nature.com. Različica brskalnika, ki jo uporabljate, ima omejeno podporo za CSS. Za najboljšo izkušnjo priporočamo uporabo najnovejše različice brskalnika (ali izklop načina združljivosti v Internet Explorerju). Poleg tega za zagotovitev nadaljnje podpore to spletno mesto ne bo vključevalo slogov ali JavaScripta.
Ta študija poroča o zelo učinkoviti metodi za sintezo benzoksazolov z uporabo katehola, aldehida in amonijevega acetata kot surovine s spajalno reakcijo v etanolu z ZrCl4 kot katalizatorjem. S to metodo je bila uspešno sintetizirana vrsta benzoksazolov (59 vrst) z izkoristki do 97 %. Druge prednosti tega pristopa vključujejo sintezo v velikem obsegu in uporabo kisika kot oksidanta. Blagi reakcijski pogoji omogočajo nadaljnjo funkcionalizacijo, kar olajša sintezo različnih derivatov z biološko pomembnimi strukturami, kot so β-laktami in kinolinski heterocikli.
Razvoj novih metod organske sinteze, ki lahko premagajo omejitve pri pridobivanju visokovrednih spojin in povečajo njihovo raznolikost (da odprejo nova potencialna področja uporabe), je pritegnil veliko pozornosti tako v akademskih krogih kot v industriji1,2. Poleg visoke učinkovitosti teh metod bo pomembna prednost tudi okolju prijaznost razvitih pristopov3,4.
Benzoksazoli so razred heterocikličnih spojin, ki so zaradi svoje bogate biološke aktivnosti pritegnile veliko pozornosti. Poročali so, da imajo takšne spojine protimikrobno, nevroprotektivno, protirakavo, protivirusno, antibakterijsko, protiglivično in protivnetno delovanje5,6,7,8,9,10,11. Široko se uporabljajo tudi na različnih industrijskih področjih, vključno s farmacevtiko, senzoriko, agrokemijo, ligandi (za katalizo prehodnih kovin) in znanostjo o materialih12,13,14,15,16,17. Zaradi svojih edinstvenih kemijskih lastnosti in vsestranskosti so benzoksazoli postali pomembni gradniki za sintezo številnih kompleksnih organskih molekul18,19,20. Zanimivo je, da so nekateri benzoksazoli pomembni naravni produkti in farmakološko pomembne molekule, kot so nakijinol21, boksazomicin A22, kalcimicin23, tafamidis24, kabotamicin25 in neosalvianen (slika 1A)26.
(A) Primeri naravnih produktov in bioaktivnih spojin na osnovi benzoksazola. (B) Nekateri naravni viri kateholov.
Kateholi se pogosto uporabljajo na številnih področjih, kot so farmacija, kozmetika in znanost o materialih27,28,29,30,31. Dokazano je tudi, da imajo kateholi antioksidativne in protivnetne lastnosti, zaradi česar so potencialni kandidati za terapevtska sredstva32,33. Ta lastnost je privedla do njihove uporabe pri razvoju kozmetike proti staranju in izdelkov za nego kože34,35,36. Poleg tega se je izkazalo, da so kateholi učinkoviti predhodniki za organsko sintezo (slika 1B)37,38. Nekateri od teh kateholov so v naravi zelo razširjeni. Zato lahko njihova uporaba kot surovine ali izhodnega materiala za organsko sintezo uteleša načelo zelene kemije »izkoriščanja obnovljivih virov«. Razvitih je bilo več različnih poti za pripravo funkcionaliziranih benzoksazolnih spojin7,39. Oksidativna funkcionalizacija vezi C(aril)-OH kateholov je eden najbolj zanimivih in novih pristopov k sintezi benzoksazolov. Primeri tega pristopa pri sintezi benzoksazolov so reakcije kateholov z amini40,41,42,43,44, z aldehidi45,46,47, z alkoholi (ali etri)48, pa tudi s ketoni, alkeni in alkini (slika 2A)49. V tej študiji je bila za sintezo benzoksazolov uporabljena večkomponentna reakcija (MCR) med kateholom, aldehidom in amonijevim acetatom (slika 2B). Reakcija je bila izvedena z uporabo katalitične količine ZrCl4 v etanolnem topilu. Upoštevajte, da se ZrCl4 lahko šteje za zeleni Lewisov kislinski katalizator, saj je manj strupena spojina [LD50 (ZrCl4, peroralno za podgane) = 1688 mg kg−1] in ne velja za zelo strupeno50. Cirkonijevi katalizatorji so bili uspešno uporabljeni tudi kot katalizatorji za sintezo različnih organskih spojin. Zaradi nizkih stroškov in visoke stabilnosti na vodo in kisik so obetavni katalizatorji v organski sintezi51.
Za iskanje ustreznih reakcijskih pogojev smo kot modelne reakcije izbrali 3,5-di-terc-butilbenzen-1,2-diol 1a, 4-metoksibenzaldehid 2a in amonijevo sol 3 ter reakcije izvedli v prisotnosti različnih Lewisovih kislin (LA), različnih topil in temperatur za sintezo benzoksazola 4a (tabela 1). V odsotnosti katalizatorja nismo opazili nobenega produkta (tabela 1, vnos 1). Nato smo v topilu EtOH kot katalizatorje testirali 5 mol % različnih Lewisovih kislin, kot so ZrOCl2.8H2O, Zr(NO3)4, Zr(SO4)2, ZrCl4, ZnCl2, TiO2 in MoO3, in ugotovili smo, da je ZrCl4 najboljši (tabela 1, vnosi 2–8). Za izboljšanje učinkovitosti smo testirali različna topila, vključno z dioksanom, acetonitrilom, etil acetatom, dikloroetanom (DCE), tetrahidrofuranom (THF), dimetilformamidom (DMF) in dimetil sulfoksidom (DMSO). Izkoristek vseh testiranih topil je bil nižji od izkoristka etanola (tabela 1, vnosi 9–15). Uporaba drugih virov dušika (kot so NH4Cl, NH4CN in (NH4)2SO4) namesto amonijevega acetata ni izboljšala izkoristka reakcije (tabela 1, vnosi 16–18). Nadaljnje študije so pokazale, da temperature pod in nad 60 °C niso povečale izkoristka reakcije (tabela 1, vnosi 19 in 20). Ko se je količina katalizatorja spremenila na 2 in 10 mol %, so bili izkoristki 78 % oziroma 92 % (tabela 1, vnosi 21 in 22). Izkoristek se je zmanjšal, ko je bila reakcija izvedena v dušikovi atmosferi, kar kaže, da ima lahko atmosferski kisik ključno vlogo pri reakciji (tabela 1, vnos 23). Povečanje količine amonijevega acetata ni izboljšalo rezultatov reakcije in je celo zmanjšalo izkoristek (tabela 1, vnosi 24 in 25). Poleg tega ni bilo opaženo izboljšanje izkoristka reakcije z naraščanjem količine katehola (tabela 1, vnos 26).
Po določitvi optimalnih reakcijskih pogojev sta bili proučeni vsestranskost in uporabnost reakcije (slika 3). Ker imajo alkini in alkeni pomembne funkcionalne skupine v organski sintezi in jih je enostavno nadalje derivatizirati, je bilo sintetiziranih več derivatov benzoksazola z alkeni in alkini (4b–4d, 4f–4g). Z uporabo 1-(prop-2-in-1-il)-1H-indol-3-karbaldehida kot aldehidne podlage (4e) je izkoristek dosegel 90 %. Poleg tega so bili z visokimi izkoristki sintetizirani alkil halo-substituirani benzoksazoli, ki jih je mogoče uporabiti za ligacijo z drugimi molekulami in nadaljnjo derivatizacijo (4h–4i) 52. 4-((4-fluorobenzil)oksi)benzaldehid in 4-(benziloksi)benzaldehid sta dala ustrezna benzoksazola 4j oziroma 4k z visokimi izkoristki. S to metodo smo uspešno sintetizirali derivate benzoksazola (4l in 4m), ki vsebujejo kinolonske dele53,54,55. Benzoksazol 4n, ki vsebuje dve alkinski skupini, smo sintetizirali z 84-odstotnim izkoristkom iz 2,4-substituiranih benzaldehidov. Biciklična spojina 4o, ki vsebuje indolni heterocikel, je bila uspešno sintetizirana pod optimiziranimi pogoji. Spojina 4p je bila sintetizirana z uporabo aldehidnega substrata, vezanega na benzonitrilno skupino, ki je uporaben substrat za pripravo supramolekul (4q-4r)56. Da bi poudarili uporabnost te metode, smo prikazali pripravo molekul benzoksazola, ki vsebujejo β-laktamske dele (4q–4r), pod optimiziranimi pogoji z reakcijo z aldehidom funkcionaliziranih β-laktamov, katehola in amonijevega acetata. Ti poskusi kažejo, da se lahko novo razvit sintetični pristop uporabi za funkcionalizacijo kompleksnih molekul v pozni fazi.
Da bi dodatno dokazali vsestranskost in toleranco te metode do funkcionalnih skupin, smo preučevali različne aromatske aldehide, vključno z elektron-donorskimi skupinami, elektron-odvzemnimi skupinami, heterocikličnimi spojinami in policikličnimi aromatskimi ogljikovodiki (slika 4, 4s–4aag). Na primer, benzaldehid je bil pretvorjen v želeni produkt (4s) z 92 % izoliranim izkoristkom. Aromatski aldehidi z elektron-donorskimi skupinami (vključno z -Me, izopropilom, terc-butilom, hidroksilom in para-SMe) so bili uspešno pretvorjeni v ustrezne produkte z odličnimi izkoristki (4t–4x). Sterično ovirani aldehidni substrati so lahko ustvarili benzoksazolne produkte (4y–4aa, 4al) z dobrimi do odličnimi izkoristki. Uporaba meta-substituiranih benzaldehidov (4ab, 4ai, 4am) je omogočila pripravo benzoksazolnih produktov z visokimi izkoristki. Halogenirani aldehidi, kot so (-F, -CF3, -Cl in Br), so dali ustrezne benzoksazole (4af, 4ag in 4ai-4an) v zadovoljivih izkoristkih. Tudi aldehidi z elektron-privlačnimi skupinami (npr. -CN in NO2) so dobro reagirali in dali želene produkte (4ah in 4ao) v visokih izkoristkih.
Reakcijska serija, uporabljena za sintezo aldehidov a in b. a Reakcijski pogoji: 1 (1,0 mmol), 2 (1,0 mmol), 3 (1,0 mmol) in ZrCl4 (5 mol %) smo reagirali v EtOH (3 mL) pri 60 °C 6 ur. b Izkoristek ustreza izoliranemu produktu.
Policiklični aromatski aldehidi, kot so 1-naftalen, antracen-9-karboksaldehid in fenantren-9-karboksaldehid, lahko z visokim izkoristkom tvorijo želene produkte 4ap-4ar. Različni heterociklični aromatski aldehidi, vključno s pirolom, indolom, piridinom, furanom in tiofenom, so dobro prenašali reakcijske pogoje in lahko z visokim izkoristkom tvorili ustrezne produkte (4as-4az). Benzoksazol 4aag smo dobili z 52-odstotnim izkoristkom z uporabo ustreznega alifatskega aldehida.
Reakcijsko območje z uporabo komercialnih aldehidov a, b. a Reakcijski pogoji: 1 (1,0 mmol), 2 (1,0 mmol), 3 (1,0 mmol) in ZrCl4 (5 mol %) smo reagirali v EtOH (5 mL) pri 60 °C 4 ure. b Izkoristek ustreza izoliranemu produktu. c Reakcija je bila izvedena pri 80 °C 6 ur; d Reakcija je bila izvedena pri 100 °C 24 ur.
Za nadaljnjo ponazoritev vsestranskosti in uporabnosti te metode smo testirali tudi različne substituirane katehole. Monosubstituirani kateholi, kot sta 4-terc-butilbenzen-1,2-diol in 3-metoksibenzen-1,2-diol, so se s tem protokolom dobro odzvali, pri čemer so bili benzoksazoli 4aaa–4aac pridobljeni z 89 %, 86 % oziroma 57 % izkoristki. Nekateri polisubstituirani benzoksazoli so bili prav tako uspešno sintetizirani z uporabo ustreznih polisubstituiranih kateholov (4aad–4aaf). Pri uporabi elektron-deficientnih substituiranih kateholov, kot sta 4-nitrobenzen-1,2-diol in 3,4,5,6-tetrabromobenzen-1,2-diol (4aah–4aai), nismo dobili nobenih produktov.
Sinteza benzoksazola v gramskih količinah je bila uspešno izvedena pod optimiziranimi pogoji, spojina 4f pa je bila sintetizirana z 85 % izoliranim izkoristkom (slika 5).
Sinteza benzoksazola 4f v gramskem merilu. Reakcijski pogoji: 1a (5,0 mmol), 2f (5,0 mmol), 3 (5,0 mmol) in ZrCl4 (5 mol%) smo reagirali v EtOH (25 mL) pri 60 °C 4 ure.
Na podlagi podatkov iz literature je bil predlagan razumen reakcijski mehanizem za sintezo benzoksazolov iz katehola, aldehida in amonijevega acetata v prisotnosti katalizatorja ZrCl4 (slika 6). Katehol lahko kelira cirkonij tako, da koordinira dve hidroksilni skupini in tvori prvo jedro katalitskega cikla (I)51. V tem primeru se lahko semikinonski del (II) tvori preko enol-keto tavtomerizacije v kompleksu I58. Karbonilna skupina, ki nastane v intermediatu (II), očitno reagira z amonijevim acetatom in tvori intermediat imin (III)47. Druga možnost je, da imin (III^), ki nastane z reakcijo aldehida z amonijevim acetatom, reagira s karbonilno skupino in tvori intermediat imin-fenol (IV)59,60. Nato lahko intermediat (V) podvrže intramolekularni ciklizaciji40. Končno se intermediat V oksidira z atmosferskim kisikom, kar daje želeni produkt 4 in sprošča cirkonijev kompleks za začetek naslednjega cikla61,62.
Vsi reagenti in topila so bili kupljeni iz komercialnih virov. Vsi znani produkti so bili identificirani s primerjavo s spektralnimi podatki in tališčami testiranih vzorcev. Spektri 1H NMR (400 MHz) in 13C NMR (100 MHz) so bili posneti na instrumentu Brucker Avance DRX. Tališča so bila določena na aparaturi Büchi B-545 v odprti kapilari. Vse reakcije so bile spremljane s tankoplastno kromatografijo (TLC) z uporabo silikagelnih plošč (Silicagel 60 F254, Merck Chemical Company). Elementarna analiza je bila izvedena na mikroanalizatorju PerkinElmer 240-B.
Raztopino katehola (1,0 mmol), aldehida (1,0 mmol), amonijevega acetata (1,0 mmol) in ZrCl4 (5 mol %) v etanolu (3,0 ml) smo zaporedno mešali v odprti epruveti v oljni kopeli pri 60 °C pod zrakom zahtevani čas. Potek reakcije smo spremljali s tankoplastno kromatografijo (TLC). Po končani reakciji smo nastalo zmes ohladili na sobno temperaturo in etanol odstranili pod znižanim tlakom. Reakcijsko zmes smo razredčili z EtOAc (3 x 5 ml). Nato smo združene organske plasti posušili nad brezvodnim Na2SO4 in koncentrirali v vakuumu. Na koncu smo surovo zmes očistili s kolonsko kromatografijo z uporabo petroletra/EtOAc kot eluenta, da smo dobili čisti benzoksazol 4.
Skratka, razvili smo nov, blag in zelen protokol za sintezo benzoksazolov z zaporednim nastajanjem vezi CN in CO v prisotnosti cirkonijevega katalizatorja. V optimiziranih reakcijskih pogojih je bilo sintetiziranih 59 različnih benzoksazolov. Reakcijski pogoji so združljivi z različnimi funkcionalnimi skupinami in uspešno je bilo sintetiziranih več bioaktivnih jeder, kar kaže na njihov visok potencial za nadaljnjo funkcionalizacijo. Zato smo razvili učinkovito, preprosto in praktično strategijo za obsežno proizvodnjo različnih derivatov benzoksazola iz naravnih kateholov v zelenih pogojih z uporabo nizkocenovnih katalizatorjev.
Vsi podatki, pridobljeni ali analizirani med to študijo, so vključeni v ta objavljeni članek in njegove datoteke z dodatnimi informacijami.
Nicolaou, Kansas City. Organska sinteza: umetnost in znanost kopiranja bioloških molekul, ki jih najdemo v naravi, in ustvarjanja podobnih molekul v laboratoriju. Proc. R Soc. A. 470, 2013069 (2014).
Ananikov VP et al. Razvoj novih metod sodobne selektivne organske sinteze: pridobivanje funkcionaliziranih molekul z atomsko natančnostjo. Russ Chem. Ed. 83, 885 (2014).
Ganesh, KN in sod. Zelena kemija: temelj za trajnostno prihodnost. Organic, Process, Research and Development 25, 1455–1459 (2021).
Yue, Q. in sod. Trendi in priložnosti v organski sintezi: stanje globalnih raziskovalnih kazalnikov in napredek na področju natančnosti, učinkovitosti in zelene kemije. J. Org. Chem. 88, 4031–4035 (2023).
Lee, SJ in Trost, BM. Zelena kemična sinteza. PNAS. 105, 13197–13202 (2008).
Ertan-Bolelli, T., Yildiz, I. in Ozgen-Ozgakar, S. Sinteza, molekularno spajanje in antibakterijska ocena novih derivatov benzoksazola. Honey. Chem. Res. 25, 553–567 (2016).
Sattar, R., Mukhtar, R., Atif, M., Hasnain, M. in Irfan, A. Sintetične transformacije in biopresejanje derivatov benzoksazola: pregled. Journal of Heterocyclic Chemistry 57, 2079–2107 (2020).
Yildiz-Oren, I., Yalcin, I., Aki-Sener, E. in Ukarturk, N. Sinteza in razmerja med strukturo in aktivnostjo novih protimikrobno aktivnih polisubstituiranih derivatov benzoksazola. European Journal of Medicinal Chemistry 39, 291–298 (2004).
Akbay, A., Oren, I., Temiz-Arpaci, O., Aki-Sener, E. in Yalcin, I. Sinteza nekaterih 2,5,6-substituiranih derivatov benzoksazola, benzimidazola, benzotiazola in oksazolo(4,5-b)piridina ter njihova inhibitorna aktivnost proti reverzni transkriptazi HIV-1. Arzneimittel-Forschung/Drug Res. 53, 266–271 (2003).
Osmanieh, D. et al. Sinteza nekaterih novih derivatov benzoksazola in študija njihovega protirakavega delovanja. European Journal of Medicinal Chemistry 210, 112979 (2021).
Rida, SM in sod. Sintetiziranih je bilo nekaj novih derivatov benzoksazola kot protitumorskih, proti-HIV-1 in antibakterijskih sredstev. European Journal of Medicinal Chemistry 40, 949–959 (2005).
Demmer, KS in Bunch, L. Uporaba benzoksazolov in oksazolopiridinov v raziskavah medicinske kemije. European Journal of Medicinal Chemistry 97, 778–785 (2015).
Paderni, D. in sod. Nov fluorescenčni makrociklični kemosenzor na osnovi benzoksazolila za optično zaznavanje Zn2+ in Cd2+. Chemical Sensors 10, 188 (2022).
Zou Yan et al. Napredek pri študiji derivatov benzotiazola in benzoksazola pri razvoju pesticidov. Int. J Mol. Sci. 24, 10807 (2023).
Wu, Y. et al. Dva Cu(I) kompleksa, konstruirana z različnimi N-heterocikličnimi benzoksazolnimi ligandi: sinteza, struktura in fluorescenčne lastnosti. J. Mol. Struct. 1191, 95–100 (2019).
Walker, KL, Dornan, LM, Zare, RN, Weymouth, RM in Muldoon, MJ Mehanizem katalitične oksidacije stirena z vodikovim peroksidom v prisotnosti kationskih paladijevih(II) kompleksov. Journal of the American Chemical Society 139, 12495–12503 (2017).
Agag, T., Liu, J., Graf, R., Spiess, HW in Ishida, H. Benzoksazolne smole: nov razred termoreaktivnih polimerov, pridobljenih iz pametnih benzoksazinskih smol. Macromolecule, Rev. 45, 8991–8997 (2012).
Basak, S., Dutta, S. in Maiti, D. Sinteza 1,3-benzoksazolov s funkcionalizacijo C2 z aktivacijo C–H, katalizirano s prehodnimi kovinami. Chemistry – A European Journal 27, 10533–10557 (2021).
Singh, S. in sod. Nedavni napredek pri razvoju farmakološko aktivnih spojin, ki vsebujejo benzoksazolne ogrodja. Asian Journal of Organic Chemistry 4, 1338–1361 (2015).
Wong, XK in Yeung, KY. Pregled patenta o trenutnem stanju razvoja zdravila benzoksazol. KhimMedKhim. 16, 3237–3262 (2021).
Ovenden, SPB in sod. Seskviterpenoidni benzoksazoli in seskviterpenoidni kinoni iz morske gobice Dactylospongia elegans. J. Nat. Proc. 74, 65–68 (2011).
Kusumi, T., Ooi, T., Wülchli, MR in Kakisawa, H. Strukture novih antibiotikov boksazomicinov a, B in CJ Am. Chem. Soc. 110, 2954–2958 (1988).
Cheney, ML, DeMarco, PW, Jones, ND in Occolowitz, JL Struktura dvovalentnega kationskega ionofora A23187. Journal of the American Chemical Society 96, 1932–1933 (1974).
Park, J. in sod. Tafamidis: transtiretinski stabilizator prvega razreda za zdravljenje transtiretinske amiloidne kardiomiopatije. Annals of Pharmacotherapy 54, 470–477 (2020).
Sivalingam, P., Hong, K., Pote, J. in Prabakar, K. Streptomyces v ekstremnih okoljskih pogojih: Potencialni vir novih protimikrobnih in protitumorskih zdravil? International Journal of Microbiology, 2019, 5283948 (2019).
Pal, S., Manjunath, B., Gorai, S. in Sasmal, S. Benzoksazolni alkaloidi: pojavnost, kemija in biologija. Kemija in biologija alkaloidov 79, 71–137 (2018).
Shafik, Z. in sod. Bionično podvodno lepljenje in odstranjevanje lepila na zahtevo. Applied Chemistry 124, 4408–4411 (2012).
Lee, H., Dellatore, SM, Miller, VM in Messersmith, PB Površinska kemija za večnamenske premaze, ki jo je navdihnila metoda školjk. Science 318, 420–426 (2007).
Nasibipour, M., Safai, E., Wrzeszcz, G. in Wojtczak, A. Uglaševanje redoks potenciala in katalitične aktivnosti novega kompleksa Cu(II) z uporabo O-iminobenzosemikinona kot liganda za shranjevanje elektronov. Nov. Russ. Chemistry, 44, 4426–4439 (2020).
D'Aquila, PS, Collu, M., Jessa, GL in Serra, G. Vloga dopamina v mehanizmu delovanja antidepresivov. European Journal of Pharmacology 405, 365–373 (2000).